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刘治平教授团队在统计学国际顶级期刊《Journal of the American Statistical Association》（JASA）发表题为“Multilinear Ordinary Differential Equations for Inferring Gene Regulatory Network from Multimodal Functional Data”的研究论文。该研究面向多模态函数型数据驱动的基因调控网络推断问题，提出多线性常微分方程框架ML-ODE，为从多模态时间轨迹数据中识别基因调控关系提供了新的理论框架和计算方法。博士生张恒为论文第一作者，刘治平教授为通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。
基因调控网络是研究细胞生长、分化、代谢及转录调控机制的重要工具。随着高通量测序技术快速发展，研究人员能够在同一样本中同步获取基因表达、染色质可及性等多模态组学信息，为从不同层面刻画细胞状态及其动态变化提供了数据资源。然而，现有基因调控网络推断方法大多面向单模态数据或静态观测，难以同时利用多组学数据之间的互补信息，并充分描述生物过程随时间演化的动态特征。针对上述问题，研究团队提出ML-ODE框架，将多线性算子映射与常微分方程建模相结合。该框架通过多线性算子将不同模态的函数型数据映射到统一的隐含空间，并利用常微分方程描述多模态数据的时间演化过程，实现对多模态信息的协同建模和动态调控关系的识别。ML-ODE利用基函数表示不同模态的函数型数据，并将函数、算子及微分运算分别表征为向量、张量和矩阵，从而将问题转化为代数形式的优化问题，避免直接利用观测数据估计导数所带来的误差。在此基础上，ML-ODE通过引入稀疏约束识别非零调控算子，进而推断出基因之间的调控关系。
在理论研究方面，团队提出了基因调控系统“可推断性”的形式化定义，并建立了一类新的随机张量集中不等式。基于上述理论工具，在合理条件下，证明ML-ODE具有可推断性，即随着样本量增加，模型估计得到的网络结构将一致收敛于真实的基因调控结构。该工作首次面向多模态函数型数据驱动的基因调控网络推断问题，系统建立了相应的理论基础，为动态网络结构识别的可靠性提供了重要支撑。在数值实验方面，研究团队结合模拟数据和真实单细胞多模态时间序列数据，对ML-ODE的性能进行了系统验证。实验综合考察了网络规模、网络结构密度、噪声水平、样本量、模态数量和基函数数量等因素对模型表现的影响。结果表明，ML-ODE在不同实验场景下均表现出良好的稳定性，算法目标函数能够快速下降并趋于收敛。
数值实验结果
该研究为多模态数据驱动的基因调控网络推断提供了新的理论框架和计算工具，有望应用于复杂细胞命运过程建模、疾病相关调控机制解析以及生物标志物发现等领域。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重大研究计划和山东省重点研发计划等项目的大力支持。
